La fachada principal está orientada al Poniente. Su portada de cantera se divide en tres secciones y flanqueada por el cuerpo en talud de las bases de sus torres, quizá como recuerdo de las alfardas del Templo Mayor.

La puerta de madera con herrajes forjados ocupa un arco de medio punto y logra su soporte lateral con columnas que ostentan nichos donde hasta el siglo XIX estaban las esculturas de San Pablo y San Pedro.

El segundo cuerpo de la portada, rodeado de una cenefa vegetal, presenta un enorme ventanal al centro y está flanqueado por el emblema de los franciscanos con el brazo de Cristo y el de San Francisco cruzados junto a los estigmas del santo.

Asimismo, en este cuerpo se aprecia un remante con doble columnata lateral que soporta un nicho con ábside de medio punto donde quizá estuvo la imagen del santo patrono. Finalmente la fachada es rematada con un saliente que ostenta al centro un enorme medallón con una cruz cristiana.

La fachada Norte de la iglesia tiene la portada de acceso al centro de la nave principal y los muros del crucero sobresalen del conjunto.

Esta portada presenta una enorme puerta contenida por columnas laterales con nichos donde seguramente estuvieron las esculturas de algunos santos.

Su parte alta es de medio punto con un sencillo remate central resaltado, sobre el cual aparece un nicho formado por columnas que soportan una media cúpula donde preside la escultura de San Francisco.

Este nicho está flanqueado por grotescos vegetales y floreros. Sobre él se aprecia un remate a manera de triángulo cuyo vértice se abre para dar paso a un águila posada sobre un escudo que contiene los cinco estigmas de San Francisco; tras él aparecen flechas y macanas indígenas.

Bajo este remate aparecen 3 orlas escarificadas a cada lado de la media cúpula del nicho que alberga al santo, aparece el topónimo prehispánico de Tlatelolco, repetido tres veces a cada lado, quizá disfrazado a manera de orlas.

Así, la fachada Norte de la iglesia de Santiago, es una muestra del sincretismo que se formó en Tlatelolco al iniciar la vida de la Nueva España.

La iglesia es de una nave con crucero y coro alto con el curato anexo en la parte posterior donde se comunicaba con el claustro.