El 8 de abril de 1944, Pablo Martínez del Río, Antonieta Espejo y Robert H. Barlow iniciaron excavaciones arqueológicas sistemáticas en el predio ubicado frente a la iglesia de Santiago Tlatelolco, en busca del Templo Mayor de los mexicas, justo entre las vías y almacenes de los ferrocarriles y la prisión militar en que se convirtió el convento de Santiago Tlatelolco durante el Porfiriato.

Este grupo de investigadores trabajó incansablemente durante 12 años, descubrieron las estructuras mutiladas de las siete etapas constructivas del Templo Mayor del recinto ceremonial de Mexico Tlatelolco y lograron publicar bajo el amparo de las Memorias de la Academia de la Historia, sus resultados en trece volúmenes titulados Tlatelolco a través de los tiempos.

En el año de 1953 lograron la declaratoria de zona arqueológica protegida por las leyes federales y en un cuarto anexo a la fachada poniente de la iglesia de Santiago, instalaron el primer museo de sitio, donde mostraban las ofrendas descubiertas entorno de la segunda fase del gran templo conjuntamente con esculturas donadas por los vecinos y objetos cerámicos.

Años más tarde, Adolfo López Mateos ordenó la construcción de la Unidad Habitacional Nonoalco Tlatelolco a los arquitectos Mario Pani y Ricardo de Robina, quienes distribuyeron 130 edificios en un área de un 1,200,000 metros cuadrados, que antaño fueron los barrios, el recinto ceremonial y la sede del tianguis más famoso del mundo precortesiano, es decir la célebre ciudad mexica de Mexico Tlatelolco.

Los arquitectos trazaron ampliaciones de las avenidas Paseo de la Reforma, Lerdo, Nonoalco y Guerrero, entre otras, y en marzo de 1960 el arqueólogo Francisco González Rul fue designado para rescatar los vestigios prehispánicos y coloniales.

En 1963 los arquitectos publicaron el proyecto de Centro Histórico para Tlatelolco con la creación de tres museos: el del Anáhuac donde se albergarían todos los objetos prehispánicos rescatados hasta el momento; el dedicado al Pulque justo en el edificio que fuera la aduana durante el Porfiriato y hasta los años cincuenta, y el tercero de estos recintos y el único en abrirse al público, fue la llamada “Sala Homenaje a Cuauhtémoc” con sede en los restos mutilados del Tecpan, ya que los arquitectos habían desprendido su espléndida fachada del siglo XVIII para instalarla como la principal del claustro franciscano, donde fue reconstruida como fachada posterior, finalmente y por fortuna no destruyeron la arcada de siete vanos del patio interior que aparece ilustrada en el Códice Tlatelolco.

González Rul logró rescatar más de 20 edificios prehispánicos completos frente a la iglesia de Santiago evitando su desaparición bajo un enorme espejo de agua proyectado por los arquitectos.

Eduardo Contreras recibió la coordinación de las excavaciones en enero de 1965 y continuó hasta el 2 de octubre de 1968 cuando se suspendieron los trabajos arqueológicos y con ellos, los museos proyectados para Tlatelolco, naciendo la Plaza de las Tres Culturas. El acervo rescatado fue enviado a diferentes sedes del Instituto Nacional de Antropología e Historia como el Museo Nacional de Antropología y Teotihuacan, entre otros.

En octubre de 1987, a iniciativa de Eduardo Matos Moctezuma, se inició un nuevo proyecto arqueológico interdisciplinario para Mexico Tlatelolco, teniendo como eje fundamental la contrastación de las ciudades gemelas de los mexicas a partir del registro de sus acervos en contextos análogos espacio temporalmente.

Otra misión del Proyecto Tlatelolco 1987–2025 es la reivindicación de Mexico Tlatelolco a través de la historia nacional y la dignificación del sitio, la cual se encuentra a cargo del arqueólogo Salvador Guilliem Arroyo.